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圖為實驗人員在進行測序作業(yè)。

華大智造供圖

基因序列的不同決定了生物多樣性和人在這個世界上的表現(xiàn)形式。解碼基因的奧秘，離不開先進的基因測序儀器。然而，我國基因檢測產(chǎn)業(yè)仍處于跟跑階段，上游的測序儀器基本上依賴進口，核心技術(shù)被少數(shù)外國企業(yè)把持。

2018年，深圳華大智造科技有限公司(以下簡稱“華大智造”)發(fā)布了一款我國自主研發(fā)的超高通量基因測序儀——“MGISEQ—T7”。這是目前全球單日生產(chǎn)能力最強的基因測序儀，其單日數(shù)據(jù)產(chǎn)量可達(dá)6TB，6臺機器可在1年內(nèi)完成10萬人的基因組測序工作，每GB數(shù)據(jù)的測序成本全球最低。

華大智造是全球第三家自主研發(fā)并量產(chǎn)臨床級高通量基因測序儀的公司，它是如何從無到有、從弱到強的?

隨著測序技術(shù)的快速發(fā)展，基因測序在臨床和科研上都有著廣泛的應(yīng)用

我們的生命來自于一個如針尖般微小的受精卵細(xì)胞，經(jīng)過50到60次的指數(shù)級復(fù)制，增至約100萬億個細(xì)胞。除極少數(shù)復(fù)制錯誤，幾乎所有細(xì)胞里的DNA都完全一樣。

DNA是由4種不同的堿基“A、T、C、G”根據(jù)不同的序列組成的雙螺旋結(jié)構(gòu)。如同“0、1”作為信息的基本單元一樣，“A、T、C、G”作為生命的“密碼”，為人類認(rèn)識生命打開了一扇大門。

可是，人類基因組包含30億個堿基、約2.5萬多個基因，如果將這30億個堿基的序列印刷成冊，以每頁3000個印刷符號計，將有100萬頁!

上世紀(jì)90年代啟動的人類基因組計劃，旨在通過測出人類基因組DNA的30億個堿基對的序列，破譯人類的全部遺傳信息。經(jīng)過10多年的努力，耗資30億美元，人類基因組計劃才宣告完成。

之后，隨著測序技術(shù)的快速發(fā)展，基因測序的耗時和成本明顯下降。華大集團執(zhí)行董事、華大智造首席執(zhí)行官牟峰告訴記者，如今，完成一個人的全基因組測序只需不到1天的時間，成本也只要不到600美元?；驕y序的時代已經(jīng)到來。

“基因測序技術(shù)在臨床和科研上有著廣泛的應(yīng)用。”華大智造首席運營官蔣慧介紹，比如唐氏綜合征是我國發(fā)生率很高的出生缺陷之一，35歲以上的育齡婦女一般要做羊水穿刺來檢查染色體核型，但羊水穿刺有一定感染甚至流產(chǎn)的風(fēng)險。采用基因測序技術(shù)可通過無創(chuàng)方式進行唐氏綜合征等幾種染色體異常的篩查，能在低風(fēng)險的條件下避免發(fā)生出生缺陷。

專家介紹，臨床上可以通過檢查基因的序列，并與健康人的參數(shù)進行對比，判斷這些序列是否改變，進而找出可引起疾病的變異基因;相關(guān)技術(shù)在腫瘤治療、尋找傳染病致病原、指導(dǎo)個體化用藥等方面有明顯效果。

華大集團理事長楊煥明院士曾擔(dān)任國際人類基因組計劃中國協(xié)調(diào)人，他這樣評價基因測序的意義：有了人類基因組圖譜，人類對自身就會有比較全面的了解。了解了基因，就能找到新的診斷和治療疾病的方法。

通過技術(shù)引進和集成創(chuàng)新，把“黑鐵塔”轉(zhuǎn)化成桌面式產(chǎn)品

就像信息處理離不開計算機一樣，大規(guī)模讀取生命“源代碼”需要先進的技術(shù)設(shè)備。在基因測序產(chǎn)業(yè)，作為上游基礎(chǔ)設(shè)施的基因測序儀，為相關(guān)應(yīng)用提供了關(guān)鍵的技術(shù)支撐，但它的生產(chǎn)制造難度極大。

“基因測序儀是光學(xué)、機械、電子、流體、化學(xué)、物理、分子生物學(xué)、信息軟件等多學(xué)科的結(jié)合，測序儀的研發(fā)生產(chǎn)，需要融合很多新技術(shù)。”牟峰說。

人口基數(shù)大、大數(shù)據(jù)的應(yīng)用，是我國基因產(chǎn)業(yè)發(fā)展優(yōu)勢。近年來，我國基因測序市場發(fā)展迅速，但“重應(yīng)用、輕研發(fā)”傾向，使我國在測序儀研發(fā)領(lǐng)域上基本一片空白。

與此同時，個別外國企業(yè)在測序儀研發(fā)領(lǐng)域?qū)＠姸?，形成了?yán)密的保護體系，獲得了市場壟斷地位。華大基因一度是世界基因測序儀市場上的最大買家。

轉(zhuǎn)折發(fā)生在2012年。當(dāng)時一直購買某國外品牌測序儀的華大基因忽然發(fā)現(xiàn)，試劑耗材的報價一下漲了幾倍，不僅新儀器難以購買，廠家也不再維修舊儀器。

華大智造執(zhí)行副總裁劉健說，我們雖然擁有很多進口的測序儀，但對測序儀的處置卻沒有完全自主權(quán)，國外廠商規(guī)定的一些條款也不合理。

“我們曾希望將基因組計劃中獲得的技術(shù)和成果向醫(yī)學(xué)臨床轉(zhuǎn)化，但得不到儀器所屬企業(yè)的許可和支持。”蔣慧說。

2013年，測序儀器制造商CG公司計劃出售。這家公司擁有先進的生化測序原理和技術(shù)，但彼時CG公司面臨困境：研發(fā)的超大型設(shè)備雖然擁有極高的通量，但每臺售價高達(dá)1200萬美元，極為昂貴，且與當(dāng)時技術(shù)應(yīng)用的趨勢不符，市場不買賬。

抓住時機，華大智造收購CG。“最初，我們拿到CG的樣機重達(dá)2噸，是個名副其實的‘黑鐵塔’。”蔣慧說，為了讓產(chǎn)品進入更多研究機構(gòu)和臨床應(yīng)用，后來做了很多技術(shù)和理念上的轉(zhuǎn)變，把“黑鐵塔”轉(zhuǎn)化成了輕巧的桌面式產(chǎn)品。

在此基礎(chǔ)上，華大智造持續(xù)創(chuàng)新：開發(fā)了DNA納米球、聯(lián)合探針錨定聚合技術(shù)和單管長片段建庫技術(shù);找到了萬里挑一的測序酶，使生化反應(yīng)時間縮短到1分鐘內(nèi)……

依托自有技術(shù)路線，研發(fā)出一系列測序核心技術(shù)和產(chǎn)品，用戶擴大到16個國家和地區(qū)

目前，華大智造累計投入研發(fā)經(jīng)費超過50億元，在一批關(guān)鍵核心技術(shù)上取得突破，實現(xiàn)了測序技術(shù)源頭式專利布局，申請技術(shù)專利580余項，其中PCT專利80余項。此外，成功研發(fā)出相匹配的測序試劑、材料、生化反應(yīng)體系等一系列的核心技術(shù)和產(chǎn)品。

“比如，在關(guān)鍵測序技術(shù)方面，傳統(tǒng)的PCR(聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng))測序方法是把DNA雙鏈像筷子一樣分開，再用每根筷子去復(fù)制，1變2、2變4……最終完成指數(shù)級的擴增。但這種方法也存在問題，只要一個環(huán)節(jié)出錯，后面都會出錯。”華大智造測序儀產(chǎn)品經(jīng)理汪婧婧介紹，“我們研發(fā)的DNA片段滾環(huán)擴增方式始終‘復(fù)印’的是原版DNA，就像用轉(zhuǎn)筆刀削鉛筆一樣，能有效消除擴增錯誤的積累，提高了測序的準(zhǔn)確度。”

另一方面，華大智造研發(fā)了新一代單管長片段建庫技術(shù)，可獲得長達(dá)300KB的長片段基因組信息，對于推動高精度基因組測序在科研和產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域應(yīng)用具有重要意義。

依托自有技術(shù)路線，自2015年以來，華大智造基因測序儀的全球裝機量已超過1100臺，覆蓋16個國家和地區(qū)，用戶超過300家;發(fā)表高水平科研論文300余篇。哈佛醫(yī)學(xué)院基因組研究中心主任喬治·丘奇說：“有了核心技術(shù)，華大智造能夠?qū)崿F(xiàn)測序價格可負(fù)擔(dān)，且測序錯誤率基本為零。”

談及公司的創(chuàng)新基因，牟峰認(rèn)為：“我們成立3年，有員工近千人，研發(fā)人員比例超過50%。他們既有生命科學(xué)方面的專家，也有光學(xué)、機械等專業(yè)的人才，融合創(chuàng)新能力強。”

目前，華大智造在上游儀器、試劑、軟件三方面均有研發(fā)和生產(chǎn)能力，這在國際上極為少有。2017年，華大智造與中科院長春光機所投資成立了長光華大基因測序設(shè)備(長春)有限公司，開展基因測序儀等儀器設(shè)備的研發(fā)生產(chǎn)。“我們相信跨界的技術(shù)應(yīng)用會改變這個行業(yè)，高度重視技術(shù)在創(chuàng)新過程中的融合。”劉健說。

“現(xiàn)代科技的發(fā)展實踐表明，誰在工具上率先實現(xiàn)了突破，誰就能獲得科技的先發(fā)優(yōu)勢。”牟峰說，“過去在很多領(lǐng)域我們都是跟隨，但是在生命科學(xué)時代，我們在一開始就與世界基本同步，所以更要盡快補齊關(guān)鍵核心技術(shù)短板，做出引領(lǐng)性的成果。”

當(dāng)年，楊煥明和同事們參與了人類基因組計劃，并承擔(dān)了1%的測序任務(wù)，就是這“1%”，使我國成為這一劃時代科學(xué)創(chuàng)舉中唯一的發(fā)展中國家。“‘1%測序項目’使我國具備自己的、接近世界水平的基因組的強大實力，相信我們通過進一步的自主創(chuàng)新，將為21世紀(jì)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展帶來光明和希望。”楊煥明說。