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“生命科學(xué)到了全新的階段，應(yīng)改變基于嚙齒類動(dòng)物研究的現(xiàn)狀。”近日，以“靈長類細(xì)胞解碼”為主題的香山科學(xué)會(huì)議第S51次學(xué)術(shù)討論會(huì)在上海召開，中科院院士季維智表示，通過對(duì)包括人類以及非人靈長類動(dòng)物的細(xì)胞解碼計(jì)劃，可以使得生命科學(xué)離生命真相更近一步。“利用新的單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)、開展靈長類細(xì)胞多組學(xué)的多學(xué)科交叉研究，有利于我們深入了解人類本身，為解決相關(guān)疾病問題提供理論基礎(chǔ)和靶點(diǎn)。”中科院院士陳潤生如是說。

新技術(shù)讓人類從“線性認(rèn)知”走進(jìn)“3D、5G時(shí)代”

人類基因組計(jì)劃破解了人類23條染色體上DNA的序列密碼后，人們認(rèn)為解碼后將“破譯”生命謎題，但在獲得了22000個(gè)功能基因之后，基因的表達(dá)調(diào)控以及基因間的相互作用卻向人類展現(xiàn)了更浩瀚的未知。

“帶有同樣DNA的人體細(xì)胞為什么‘命運(yùn)’‘職責(zé)’皆不同?”單細(xì)胞基因組學(xué)奠基人、北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心主任謝曉亮表示，生命組成的最小單位——細(xì)胞，存在“千胞千面”的現(xiàn)象，依靠“線性”認(rèn)知基因組序列密碼無法解釋，不僅需要從基因立體構(gòu)象的3D視角理解基因的表達(dá)，還需要實(shí)時(shí)在線探查“單細(xì)胞事件”的動(dòng)態(tài)。

在空間維度，通過高分辨率和高精準(zhǔn)度的單細(xì)胞基因測(cè)序技術(shù)，謝曉亮團(tuán)隊(duì)研究單個(gè)二倍體人細(xì)胞的高分辨率三維基因組結(jié)構(gòu)。他們觀察到：直線距離很遠(yuǎn)的基因在某一類細(xì)胞的三維結(jié)構(gòu)里很可能“比鄰”，而在另一類細(xì)胞中又可能很遠(yuǎn)。進(jìn)一步研究表明，3D距離而非序列距離的遠(yuǎn)近可能決定基因間的關(guān)聯(lián)親密度。

在時(shí)間維度，他們發(fā)現(xiàn)單個(gè)細(xì)胞里，基因的表達(dá)有“作息”，每個(gè)基因的“上班時(shí)間”的不同。“它們(活動(dòng)力)的漲落不會(huì)是相互獨(dú)立的，那又有什么關(guān)系呢?”謝曉亮說，細(xì)胞內(nèi)部通過轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合和甲基化修飾等調(diào)控手段決定基因的表達(dá)，如同一個(gè)信息網(wǎng)絡(luò)。因此基因組功能解碼需要尋找基因間的社會(huì)關(guān)系，類似于5G網(wǎng)絡(luò)。

謝曉亮認(rèn)為，轉(zhuǎn)錄因子是探尋這張超復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵點(diǎn)。“人體中，1000個(gè)轉(zhuǎn)錄因子控制著22000個(gè)基因的表達(dá)，幾個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的組合猶如一串密鑰打開或關(guān)閉一個(gè)特定的基因。”謝曉亮說，傳統(tǒng)的技術(shù)在細(xì)菌細(xì)胞里可以觀測(cè)到轉(zhuǎn)錄因子像一把鑰匙一樣開啟和關(guān)閉幾個(gè)基因，而其實(shí)驗(yàn)室最新的技術(shù)可以重現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子是如何像鑰匙串一樣調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的基因模塊，并研究轉(zhuǎn)錄因子的協(xié)同性、相關(guān)性，和共定位。新的單細(xì)胞基因組數(shù)據(jù)，不僅可以對(duì)細(xì)胞進(jìn)行分類，而且了解不同類型的細(xì)胞是如何行使職能，從而實(shí)現(xiàn)人類基因組的功能解讀。

單細(xì)胞技術(shù)，繪出深層生命圖景

人體全部40萬億個(gè)細(xì)胞的起始原點(diǎn)是一個(gè)受精卵細(xì)胞，毋庸置疑，與這個(gè)細(xì)胞相關(guān)的事件是所有細(xì)胞事件中最重要的。

1變2、2變4……直到胚胎著床，在起始階段，其中的每個(gè)細(xì)胞都與眾不同。“早期發(fā)育與疾病發(fā)生密切相關(guān)，把發(fā)育問題解釋清楚，很多疾病問題會(huì)解釋清楚。”季維智說。

如果能夠了解初期的每個(gè)細(xì)胞內(nèi)發(fā)生了什么，將離生命發(fā)生的真相越來越近。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授湯富酬表示，通過研究人早期胚胎19—21周的主要器官的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，目前已經(jīng)獲得了數(shù)十萬個(gè)單細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，將會(huì)描繪有時(shí)序、高精度、顯示發(fā)育進(jìn)程的單細(xì)胞圖譜。神經(jīng)系統(tǒng)、造血干細(xì)胞等領(lǐng)域的細(xì)胞解碼也備受關(guān)注。在神經(jīng)系統(tǒng)方面，神經(jīng)環(huán)路如何構(gòu)建、不同類型神經(jīng)細(xì)胞的功能特征與數(shù)量組成如何將有望找到答案。中科院生物物理所王曉群研究員認(rèn)為，“單細(xì)胞技術(shù)為神經(jīng)科學(xué)研究帶來嶄新視角與空間”。

中國科學(xué)院院士張旭說：“單細(xì)胞技術(shù)能夠幫助建立以細(xì)胞及其基因表達(dá)為內(nèi)容的情感與記憶神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)圖譜，從基因表達(dá)水平來鑒定腦區(qū)及其核團(tuán)中神經(jīng)細(xì)胞的亞型。”也就是說，通過尋找一個(gè)神經(jīng)元細(xì)胞的前世今生，不僅可以細(xì)分它的類型，也有可能將其與復(fù)雜的情緒和記憶關(guān)聯(lián)、對(duì)應(yīng)。中科院院士強(qiáng)伯勤認(rèn)為：“一方面要用好現(xiàn)有的技術(shù)，另一方面要發(fā)展新的技術(shù)，如何將數(shù)據(jù)和解決臨床問題聯(lián)系起來，是我們要重視的問題。”中科院院士蒲慕明強(qiáng)調(diào)，科學(xué)問題為引領(lǐng)，依托技術(shù)以及數(shù)據(jù)分析等來解決這些問題是關(guān)鍵。中科院院士周琪也表示，擁有國際領(lǐng)先的技術(shù)并以解決科學(xué)問題為目標(biāo)，聚集一批以需求為導(dǎo)向的科學(xué)問題并開展研究，是努力方向。

而以單細(xì)胞技術(shù)對(duì)造血干細(xì)胞進(jìn)行圖譜構(gòu)建，是最接近臨床應(yīng)用的領(lǐng)域。通過單細(xì)胞技術(shù)對(duì)造血干細(xì)胞移植前后細(xì)胞成分的精確分析，有望進(jìn)一步提高移植效果，拓展治療范圍。“利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，對(duì)造血干祖細(xì)胞的譜系分化以及異質(zhì)性研究發(fā)展迅速。”中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所教授程濤表示，人血細(xì)胞分子圖譜的構(gòu)建將為解決現(xiàn)代醫(yī)學(xué)無法早期診斷及治愈的疾病，提供新策略。（張佳星）