05月08日的《熱心腸日報(bào)》，我們解讀了 10 篇文獻(xiàn)，關(guān)注：大腸癌，RCT，肝癌，腸肝軸，胃癌，瘤內(nèi)菌群，飲食，納米醫(yī)學(xué)，細(xì)胞療法。 ??

NEJM：三氟尿苷/替吡嘧啶+貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

New England Journal of Medicine——[176.079]

(資料圖)

① 246名接受過不超過2線化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者隨機(jī)均分為兩組，分別接受FTD-TPI+貝伐珠單抗治療（聯(lián)合治療組）或FTD-TPI治療（FTD-TPI組）；② 聯(lián)合治療組的中位總生存期為10.8個(gè)月，顯著高于FTD-TPI組的7.5個(gè)月；③ 聯(lián)合治療組的中位無進(jìn)展生存期為5.6個(gè)月，顯著高于FTD-TPI組的2.4個(gè)月；④ 最常見不良事件為中性粒細(xì)胞減少、惡心、貧血，未發(fā)生治療相關(guān)死亡；⑤ 聯(lián)合治療組的ECOG評分惡化的中位時(shí)長為9.3個(gè)月，顯著高于FTD-TPI組的6.3個(gè)月。

【主編評語】

New England Journal of Medicine上發(fā)表的一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在246名難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，相比于接受三氟尿苷/替吡嘧啶（FTD-TPI）治療的患者，接受FTD-TPI+貝伐珠單抗治療的患者的總生存期及無進(jìn)展生存期均顯著延長。（@aluba）

【原文信息】

Trifluridine–Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer

2023-05-04, doi: 10.1056/NEJMoa2214963

Lancet子刊：圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗可用于治療化療難治、HER2陽性、RAS野生型不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

The Lancet Oncology——[54.433]

① 招募116例化療難治、HER2陽性、RAS野生型不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，先納入A隊(duì)列45人（圖卡替尼+曲妥珠單抗)，后納入患者4:3隨機(jī)分配聯(lián)合治療（B，41人）或圖卡替尼單藥（C，30人）；② A和B的84人，客觀緩解率為38.1%；③ A和B不良事件為腹瀉（64%）和高血壓（7%），圖卡替尼相關(guān)的嚴(yán)重不良事件3例；④ C不良事件為腹瀉（33%）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（7%），圖卡替尼相關(guān)的嚴(yán)重不良事件1例；⑤ 沒有死亡歸因于不良事件。

【主編評語】

圖卡替尼是一款口服的酪氨酸激酶抑制劑，對HER2的抑制有高度特異性。The Lancet Oncology近期發(fā)表的文章，通過一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、2期研究，發(fā)現(xiàn)圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗（anti-Her2）治療化療難治、HER2陽性、RAS野生型不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，具有臨床意義的抗腫瘤活性和良好的耐受性。該療法是美國PDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的抗HER2方案，是化療難治性HER2陽性轉(zhuǎn)移性癌癥的重要新治療方案。（@章臺柳）

【原文信息】

Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2-positive, RAS wild-type unresectable or metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER): a multicentre, open-label, phase 2 study

2023-05-02, doi: 10.1016/S1470-2045(23)00150-X

國內(nèi)團(tuán)隊(duì)：菌群標(biāo)志物或可用于肝細(xì)胞癌的臨床前診斷？

Gut Microbes——[9.434]

① 回顧性隊(duì)列納入364名HBV肝癌者及160名健康者，并招募124名HBV肝癌者和91例健康者作驗(yàn)證隊(duì)列；② 從健康到疾病進(jìn)展中鏈球菌和志賀菌屬豐度顯著升高，伴隨腸上皮缺氧和通透性改變；③ 隨機(jī)森林分析選取的10種口腔和9種腸道菌屬在兩個(gè)隊(duì)列中可區(qū)分肝癌及健康者，當(dāng)口腔及糞便菌群與血清甲胎蛋白結(jié)合時(shí)可提升預(yù)測精度（AUC=0.9811）；④ 驗(yàn)證隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)肝癌組織富含腸球菌屬、志賀菌屬和糞桿菌屬等，可能來源于口腔或腸道，與非癌組織差異顯著。

【主編評語】

腸道菌群已被證明與肝癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，最近多項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)腸道菌群有作為肝癌診斷標(biāo)志物的潛力。近日，溫州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院陳鋼、溫州醫(yī)科大學(xué)王怡及團(tuán)隊(duì)在Gut Microbes發(fā)表最新研究，通過回顧性隊(duì)列和前瞻性隊(duì)列證明了口腔菌群聯(lián)合腸道菌群特征物種可作為肝癌診斷的有效手段，并從口腔、腸道及腫瘤組織多個(gè)生態(tài)位表征了肝癌患者微生物群的分布特點(diǎn)，值得關(guān)注。（@九卿臣）

【原文信息】

A distinct microbiota signature precedes the clinical diagnosis of hepatocellular carcinoma

2023-04-23, doi: 10.1080/19490976.2023.2201159

腸道菌群與肝膽癌：亦敵亦友（綜述）

Hepatology——[17.298]

① 腸道菌群豐度的改變可能導(dǎo)致膽汁酸合成改變和轉(zhuǎn)位增加，使肝臟中免疫和炎癥因子改變，導(dǎo)致肝病和可能的腫瘤發(fā)生；② 飲食、飲酒、運(yùn)動和生物鐘等生活方式因素已被證明可改變菌群的豐度及其代謝產(chǎn)物，影響肝臟健康；③ 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，可利用抗生素和益生菌通過靶向有遺傳毒性或參與膽汁酸代謝的菌種來治療非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪肝炎；④ 其他腸道菌群編輯技術(shù)，如噬菌體和FMT，正處于臨床試驗(yàn)初期，但已有較好的臨床前數(shù)據(jù)。

【主編評語】

本綜述首先分析了腸道菌群紊亂、腸道屏障破壞、相關(guān)炎癥等對肝膽癌（HBC)的影響；又分析了膳食和生活方式對肝臟和腸道菌群的影響；最后介紹了靶向HBC干預(yù)的最新腸道菌群編輯技術(shù)；值得相關(guān)人士學(xué)習(xí)參考。（@Bingbing）

【原文信息】

The role of the gut microbiome in the development of hepatobiliary cancers

2023-04-15, doi: 10.1097/HEP.0000000000000406

幽門螺桿菌根除治療可降低非賁門胃腺癌發(fā)病率

Gastroenterology——[33.883]

① 納入716,567名接受過幽門螺桿菌檢測和/或治療的參與者；② 相比于幽門螺桿菌陰性者，幽門螺桿菌陽性且未治療者的NCGA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為前者的6.07倍，幽門螺桿菌陽性且經(jīng)治療者的NCGA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為前者的2.68倍；③ 相比于幽門螺桿菌陽性且未治療者，隨訪8年以上，幽門螺桿菌陽性且經(jīng)治療者的NCGA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低63%；④ 幽門螺桿菌陽性且經(jīng)治療者在治療后的NCGA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低，治療7-10年后的NCGA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著低于一般人群。

【主編評語】

Gastroenterology上發(fā)表的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究結(jié)果，在近72萬名美國參與者中，幽門螺桿菌陽性且經(jīng)治療者的非賁門胃腺癌（NCGA）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在隨訪8年后顯著低于幽門螺桿菌陽性且未治療者，另外，幽門螺桿菌陽性且經(jīng)治療者的NCGA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在隨訪7-10年后顯著低于一般人群。（@aluba）

【原文信息】

Effect of Helicobacter pylori Eradication Therapy on the Incidence of Noncardia Gastric Adenocarcinoma in a Large Diverse Population in the United States

2023-05-02, doi: 10.1053/j.gastro.2023.04.026

Cell 子刊：腫瘤內(nèi)的微生物是友還是敵？（綜述）

Trends in Cancer——[19.161]

① 腸道菌群可通過其代謝產(chǎn)物穿過腸道血管屏障，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)從遠(yuǎn)處影響腫瘤微環(huán)境；② 而瘤內(nèi)菌群則可利用上述代謝產(chǎn)物，以及直接接觸并調(diào)控腫瘤微環(huán)境；③ 瘤內(nèi)菌群既可以降解化療藥從而保護(hù)腫瘤細(xì)胞或阻礙癌癥治療，也可以通過其他機(jī)制促進(jìn)癌癥治療；④ 這些機(jī)制包括促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移形成、影響藥效、修飾宿主DNA、創(chuàng)造免疫抑制的生態(tài)位、增敏抗腫瘤響應(yīng)等；⑤ 靶向瘤內(nèi)菌群，利用瘤內(nèi)菌群聯(lián)合化療藥策略，整合菌群及其代謝物是癌癥治療的新方法。

【主編評語】

最近的研究表明腫瘤組織內(nèi)不是無菌的，且每種腫瘤內(nèi)都有自己獨(dú)特的細(xì)菌特征，但這些細(xì)菌如何影響腫瘤呢？近期發(fā)表在Trends in Cancer上的一篇綜述就回顧了該領(lǐng)域的研究進(jìn)展并進(jìn)行討論，之前的研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌可以誘導(dǎo)DNA損傷，促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，使藥物失活，并使免疫系統(tǒng)向致癌變方向極化等。然而最近的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)微生物群也有一些積極作用，如細(xì)菌抗原特異性反應(yīng)的激活不僅可以擴(kuò)大對腫瘤抗原的免疫反應(yīng)，而且還可以擴(kuò)大抗腫瘤反應(yīng)的極化，就像腸道菌群一樣，共生菌群和致病菌群之間的比例可能會影響結(jié)果。因此闡明特定腫瘤內(nèi)各微生物的功能，可以靶向腫瘤內(nèi)微生物群，從而發(fā)展成腫瘤治療的新靶點(diǎn)。（@鄧敏）

【原文信息】

The intratumoral microbiota: friend or foe?

2023-04-13, doi: 10.1016/j.trecan.2023.03.005

Cell: ：腫瘤內(nèi)微生物如何影響腫瘤？(觀點(diǎn))

Cell——[66.85]

① 腫瘤內(nèi)存在微生物群落，增加了腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性，腫瘤組織中微生物群落組成、負(fù)載和分布存在異質(zhì)性；② 瘤內(nèi)菌群與癌細(xì)胞存在專性共生和兼性共生關(guān)系，互惠是腫瘤內(nèi)微生物和其周圍癌細(xì)胞之間的主導(dǎo)關(guān)系；③ 需確定在細(xì)菌負(fù)荷相對較低的癌癥類型中，如胰腺、乳腺、肺和肝臟，瘤內(nèi)菌群是否以及如何影響腫瘤微環(huán)境；④ 需探究瘤內(nèi)菌群與腫瘤不同細(xì)胞組分間的互作關(guān)系，瘤內(nèi)菌群組成是可塑的，其可被修改或操縱，可能揭示新的治療途徑。

【主編評語】

實(shí)體腫瘤組織由復(fù)雜的細(xì)胞類型和其他微環(huán)境如瘤內(nèi)微生物組成，研究發(fā)現(xiàn)不同的腫瘤內(nèi)存在不同的細(xì)菌特征，這些腫瘤將如何影響腫瘤發(fā)展？近期發(fā)表在Cell雜志上的一篇觀點(diǎn)討論了腫瘤細(xì)胞和腫瘤內(nèi)微生物群的細(xì)菌成員之間的關(guān)系，細(xì)菌作為瘤內(nèi)微環(huán)境的重要組成部分，其和腫瘤其主導(dǎo)的關(guān)系是互利互惠，提出在一些細(xì)菌載量較低的腫瘤如胰腺和乳腺等組織中的作用需要被確定，并提出揭示瘤內(nèi)各微生物如何影響腫瘤，將有助于利用瘤內(nèi)微生物成為治療腫瘤的新靶點(diǎn)。（@鄧敏）

【原文信息】

The intratumoral microbiota: From microniches to single cells

2023-04-13, doi: 10.1016/j.cell.2023.03.012

基因和不同類型碳水化合物攝入共同決定結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)！

Cancer Research——[13.312]

① 納入11萬多名英國生物樣本庫人士的詳細(xì)飲食數(shù)據(jù)，評估碳水化合物類型和來源的攝入情況與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)；② 平均隨訪9.4年，新發(fā)1193例結(jié)直腸癌，非游離糖和全谷物纖維攝入量與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)；③ 食用較多全谷物淀粉僅降低基因預(yù)測SCFA產(chǎn)量較高人群的結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)；④ 相似地，利用34多萬英國生物庫人群樣本分析其欠詳細(xì)的飲食數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)僅在基因預(yù)測的丁酸產(chǎn)量高人群中，增加來自面包和谷類的纖維攝入與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。

【主編評語】

全谷物和纖維的攝入可以降低患結(jié)腸直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。但宿主遺傳因素、特定細(xì)菌的定植、短鏈脂肪酸（SCFA）的產(chǎn)生以及全谷物和纖維的攝入之間的相互作用可能會改變碳水化合物對結(jié)直腸癌的保護(hù)作用。近期發(fā)表于Cancer Research的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)因碳水化合物的攝入類型和來源而異，全谷物攝入的有益作用也可能會因不同個(gè)體的短鏈脂肪酸生成差異而不同。總體而言，本前瞻性隊(duì)列研究提供證據(jù)支持通過食用全谷物增加丁酸鹽生成而降低結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)中的重要性。（@注冊營養(yǎng)師陳彬林）

【原文信息】

Prospective analysis reveals associations between carbohydrate intakes, genetic predictors of short-chain fatty acid synthesis, and colorectal cancer risk

2023-04-25, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3755

南方醫(yī)科大學(xué)：仿生納米藥物克服結(jié)直腸癌耐藥性

Chemical Engineering Journal——[16.744]

① 首次構(gòu)建人工修飾的仿生納米疫苗（PMO），利用結(jié)直腸癌特異性的滅活厭氧菌P. anaerobius作為靶向腫瘤載體，表面裝飾MnO2和奧沙利鉑，實(shí)現(xiàn)對腫瘤微環(huán)境的多重調(diào)節(jié)；② 結(jié)直腸癌具有豐富多樣的微生物組，導(dǎo)致治療耐藥，PMO對結(jié)直腸癌具有天然親和力，使其能潛入腫瘤；③ PMO可通過精確地輸送治療性MnO2和奧沙利鉑到結(jié)直腸癌組織，顯著抑制腫瘤生長；④ PMO還可通過重塑微生物環(huán)境后的級聯(lián)反應(yīng)有效地預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，并激活腫瘤免疫反應(yīng)。

【主編評語】

這是發(fā)表在《Chemical Engineering Journal》上的一份工作，由南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院的王新穎、于夢老師及其團(tuán)隊(duì)完成。他們以滅活的厭氧假單胞菌為載體構(gòu)建了修飾由二氧化錳和奧沙利鉑的納米藥物（PMO）。滅活的厭氧假單胞菌具備表面蛋白PCWBR2和α2β1整合素，可靶向結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)運(yùn)，而二氧化錳可產(chǎn)生氧氣，以及介導(dǎo)芬頓反應(yīng)形成氧化脅迫以殺傷腫瘤細(xì)胞和腫瘤部位細(xì)菌，重塑的腫瘤微環(huán)境可減少M(fèi)DSCs和M2型TAMs浸潤，促進(jìn)CD4/CD8 T淋巴細(xì)胞募集來克服耐藥性。（@Johnson）

【原文信息】

The colorectal cancer-specific microbiome regulation and immune response activation via an artificial biomimetic nanovaccine

2023-02-17, doi: 10.1016/j.cej.2023.141982

CIK療法可使結(jié)直腸癌患者獲益

Journal for ImmunoTherapy of Cancer——[12.469]

① 納入70項(xiàng)前瞻性及回顧性臨床研究，共涉及6743名結(jié)直腸癌患者；② 相比于非CIK療法，CIK療法可顯著延長患者的總生存期（HR=0.59）、無進(jìn)展生存期（HR=0.55），并顯著增加客觀應(yīng)答率（HR=0.65），且并未顯著增加毒性；③ 亞組分析顯示，研究設(shè)計(jì)（隨機(jī) vs. 非隨機(jī)）、是否聯(lián)合樹突細(xì)胞（CIK vs. DC-CIK）、治療時(shí)機(jī)（與其它療法同時(shí)使用 vs. 序貫使用）均不影響CIK療法的獲益。

【主編評語】

Journal for ImmunoTherapy of Cancer上發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果，總結(jié)了70項(xiàng)研究（共6743名結(jié)直腸癌患者）的數(shù)據(jù)，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）療法可顯著改善患者的總生存期、無進(jìn)展生存期及客觀應(yīng)答率，且不會增加毒性。（@aluba）

【原文信息】

Use of cytokine-induced killer cell therapy in patients with colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis

2023-04-28, doi: 10.1136/jitc-2023-006764

感謝本期日報(bào)的創(chuàng)作者：aluba，DM，WK紅葉，Jack Chen，阿當(dāng)

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